Der 17-jährige Sean Anderson (Josh Hutcherson) erhält einen verschlüsselten Notruf von einer mysteriösen Insel, die auf keiner Karte verzeichnet ist. Weil Seans neuer Stiefvater Hank (Dwayne Johnson) den Jungen nicht davon abbringen kann, den Ursprung des Signals ausfindig zu machen, begleitet er seinen Sohn auf der Reise in die Südsee und in eine Region, die kaum einem Menschen bekannt ist — zumindest hat niemand überlebt, um davon zu berichten: eine atemberaubend schöne Welt voll seltsamer und bedrohlicher Lebewesen, goldener Berge, Vulkane und verblüffender Geheimnisse.

Nur Helikopterpilot Gabato (Luis Guzmán) ist bereit, sich auf dieses riskante Abenteuer einzulassen. Mit ihm und seiner schönen, selbstbewussten Tochter (Vanessa Hudgens) machen Sean und Hank sich auf die Suche nach der Insel, retten ihren einzigen Bewohner und entkommen gerade noch rechtzeitig, bevor ein Erdbeben die Insel im Meer versinken lässt und ihre Schätze unwiederbringlich verschlingt...

Der Film ist die Fortsetzung von „Die Reise zum Mittelpunkt der Erde“ von 2008. Weitere Hauptrollen in „Die Reise zur geheimnisvollen Insel“ spielen Michael Caine als Seans Großvater Alexander, der auf der Insel gestrandet ist, und Kristin Davis als Seans Mutter Liz. Brad Peyton inszenierte den 3-D-Film nach dem Drehbuch von Brian Gunn & Mark Gunn und der Filmstory von Richard Outten und Brian Gunn & Mark Gunn. Beau Flynn & Tripp Vinson und Charlotte Huggins produzieren den Film — sie verantworteten bereits „Die Reise zum Mittelpunkt der Erde“.

Als Executive Producers sind Richard Brener, Michael Disco, Samuel J. Brown, Marcus Viscidi, Michael Bostick und Evan Turner beteiligt. Zum kreativen Team gehören auch Kameramann David Tattersall („Gullivers Reisen — Da kommt was Großes auf uns zu“), Produktionsdesigner Bill Boes, Cutter David Rennie, Kostümdesignerin Denise Wingate und der für die visuellen Effekte zuständige Oscar®-Kandidat Boyd Shermis. Die Musik komponierte Andrew Lockington.